Na indústria farmacêutica, o câncer é rei

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Medicamentos contra el cáncer: el gran negocio de la industria farmacéutica

A busca da Pharma por medicamentos oncológicos inovadores atingiu um pico febril como a indústria nunca sentiu. No rastro de uma revolução no tratamento que mudou fundamentalmente a forma como entendemos, lutamos e, em alguns casos, podemos curar o câncer, a indústria farmacêutica está se mobilizando a uma velocidade estonteante para desenvolver o próximo Santo Graal da oncologia.

Muito do frenesi foi causado pelo aumento das imunoterapias que, pela primeira vez, tornaram possível superar uma doença que é mestre em escapar da destruição. Os avanços nas terapias celulares e genéticas também proporcionaram às empresas farmacêuticas um conjunto sem precedentes de ferramentas inovadoras para a elaboração de tratamentos mais eficazes. Por muitas medidas, esses avanços recentes foram recompensados.

De acordo com a Associação Americana de Pesquisa do Câncer, o número de sobreviventes do câncer nos Estados Unidos aumentou em 1,4 milhão para 16,9 milhões em janeiro de 2019. A expectativa de vida média nos Estados Unidos também aumentou em 2018 pela primeira vez em vários anos, em parte devido a uma queda nas mortes por câncer.

No entanto, quando se trata de melhorar os resultados dos pacientes com câncer, ainda há muito espaço para o reinado de novas terapias.

O número total de pessoas diagnosticadas com câncer nos Estados Unidos está crescendo. As estimativas da PwC mostram que o número de pacientes com câncer nos EUA este ano aumentará para cerca de 18 milhões – 31% acima de 2010. E, claro, o câncer na verdade consiste em centenas de doenças diferentes, dando à indústria uma ampla gama de indicações oncológicas marcar.

A geração atual de tratamentos para o câncer também ainda é bloqueada por uma série de desafios, incluindo questões de fabricação, benefícios terapêuticos limitados para muitos pacientes e preços altíssimos que atraíram a ira do público.

Ao todo, a oncologia se tornou um segmento da indústria que está explodindo e implorando por mais inovações. Reconhecendo o potencial de ajudar tanto os pacientes quanto as empresas, a indústria farmacêutica se tornou obcecada pela oncologia.

A PwC estima que 34 por cento dos 15.267 ativos farmacêuticos em desenvolvimento estão relacionados ao câncer – um aumento de 30 por cento em relação a 2013 – enquanto as empresas visam um crescente mercado de oncologia global que pode chegar a US $ 230 bilhões em 2024.

Com seus recursos mobilizados a uma taxa sem precedentes, a indústria farmacêutica está se preparando para inaugurar a próxima geração de tratamentos contra o câncer que são mais inteligentes, mais direcionados e potencialmente mais curativos do que nunca.

A mina de sucesso

Há apenas 10 anos, apenas dois medicamentos contra o câncer ultrapassaram o limite exigido para o status de blockbuster. Agora, todos os dez principais medicamentos oncológicos estão vendendo bem mais de US $ 1 bilhão a cada ano. O caminho para inovar novos medicamentos contra o câncer ainda é longo (cerca de 10 anos em média desde o depósito da patente até a aprovação regulatória), e o custo ainda é alto (cerca de US $ 650-700 milhões por aprovação, de acordo com análise do JAMA Internal Medicine). Mas a recompensa para as empresas farmacêuticas em oncologia está alcançando altitudes como nunca antes.

A EvaluatePharma estima que os $ 91,9 bilhões que a indústria tem investido atualmente no desenvolvimento de medicamentos para oncologia clínica resultarão em $ 78,2 bilhões em valor presente líquido (NPV).

Grande parte do valor da oncologia está sendo impulsionado pelas empresas farmacêuticas se afastando dos “cinco grandes” tumores – mama, pulmão, colorretal, próstata e gástrico – e, em vez disso, visando cânceres mais raros. O McKinsey Cancer Center estima que os tumores de menor incidência representarão cerca de 50 por cento da receita de oncologia este ano.

O bom senso sugere que os medicamentos voltados para doenças de alta prevalência geram retornos maiores, mas Zachary McLellan, diretor da área terapêutica de oncologia e doenças respiratórias da Informa Pharma Intelligence, aponta para uma série de razões pelas quais a indústria farmacêutica encontrou valor em cânceres mais raros.

“Há uma necessidade significativa não atendida em muitas doenças raras devido à falta de tratamentos eficazes, o que reduz o nível do que pode ser considerado uma abordagem terapêutica viável. Isso cria oportunidades à medida que as empresas se tornam melhores no desenvolvimento de terapias que visam subpopulações genéticas específicas ”, diz ele. “Também vimos que os órgãos reguladores estão dispostos a acelerar o processo para essas aplicações de nicho, portanto, também existem potenciais vantagens de cronograma.”

Não importa como você olhe para isso, há muito valor na linha de tratamentos oncológicos farmacêuticos, o que ajudou a desencadear uma onda massiva de atividades de M&A. Negócios impulsionados pelo câncer tomaram de assalto o setor nos últimos cinco anos, respondendo por quase metade do dinheiro que a indústria farmacêutica gastou em aquisições e licenciamento. Mas vencer neste jogo exige o desenvolvimento de um novo regime de medicamentos oncológicos inovadores.

Tratamentos de câncer de nova onda

Tumor agnóstico
A ideia de transformar o próprio sistema imunológico do corpo em uma arma para combater o câncer tem raízes profundas na história da medicina, e os pesquisadores há muito brincam com diferentes maneiras de atingir esse objetivo. Mas o ímpeto científico por trás das imunoterapias mais vendidas da atualidade ganhou velocidade há apenas algumas décadas.

A grande virada aconteceu quando os pesquisadores se concentraram na capacidade dos anticorpos de liberar as células T assassinas do sistema imunológico contra o câncer. Em particular, os cientistas descobriram que certas proteínas de “checkpoint”, como PD-1, são encontradas nas células T. As células cancerosas, então, habilmente liberam uma proteína que se liga ao PD-1, criando uma reação que impede as células T de atacarem o câncer. A geração atual de “inibidores de checkpoint” agora é capaz de se ligar a proteínas como PD-1 e bloquear as próprias proteínas do câncer para colocar o sistema imunológico de volta em marcha.

O Keytruda da Merck & Co., um inibidor do checkpoint PD-1, não foi o primeiro medicamento aprovado a usar esse modo de ação, mas nos últimos anos, ele se tornou o mais dominante. Embora tenha sido aprovado pela primeira vez para tratar o melanoma, o Keytruda obteve desde então aprovações para uma série de indicações notáveis, como câncer de pulmão de células não pequenas, câncer gástrico e câncer de esôfago. Alguns analistas prevêem que as vendas anuais do Keytruda podem um dia chegar a US $ 27 bilhões – uma marca mais alta do que qualquer outra droga na história.

O Keytruda também foi um dos primeiros medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA para uma indicação agnóstica de tumor, o que significa que pode ser usado para tratar tumores com uma composição biológica específica, independentemente de onde o câncer se originou no corpo. Como o mercado de inibidores de checkpoint tem se tornado cada vez mais lotado – com tratamentos concorrentes aprovados que visam as proteínas PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 – alguns desenvolvedores de drogas estão buscando encontrar novos tipos de drogas que adotem a abordagem agnóstica de tumor.

No final de 2018, o Vitrakvi da Bayer se tornou o primeiro tratamento com indicação agnóstica de tumor no momento da aprovação inicial da Food and Drug Administration dos EUA. Chamado de “novo paradigma” no tratamento do câncer pelo FDA, o Vitrakvi atua visando tumores sólidos que possuem uma fusão do gene NTRK. O biomarcador genético NTRK é raro – a alteração ocorre em menos de 1 por cento de todos os tumores sólidos – mas a aprovação do Vitrakvi foi amplamente anunciada como uma virada de jogo.

De acordo com o Dr. Scott Fields, chefe de desenvolvimento de oncologia da Bayer, o Vitrakvi, que a Bayer co-desenvolveu com a Loxo Oncology, é uma das terapias contra o câncer mais inovadoras nos últimos 10 anos. Fields diz que parte do que torna o Vitrakvi especialmente excitante é sua eficácia – cerca de 75 por cento dos pacientes em testes clínicos mostraram uma resposta ao tratamento. Também demonstrou ter uma toxicidade mais baixa – uma área de foco emergente para desenvolvedores de medicamentos.

“Durante os estudos, não tivemos mortes relacionadas ao tratamento e alguns pacientes abandonaram o tratamento devido à toxicidade. Muitos pacientes têm uma expectativa de vida limitada, então garantir que eles tenham uma boa qualidade de vida é fundamental ”, diz ele. “É muito específico para o alvo – é por isso que acreditamos que seja tão bem tolerado. Para mim, isso é uma grande conquista. ”

Historicamente, a Bayer não tem sido um dos principais jogadores da Big Pharma em oncologia – mas nos últimos anos, a empresa tem se ocupado expandindo seu alcance. Há apenas uma década, a Bayer tinha apenas um produto oncológico no mercado. Agora, tem seis aprovados nos EUA e outros 15 em desenvolvimento.

Em vez de visar os caminhos já conhecidos no tratamento do câncer, a Bayer deu um salto sobre a imunoterapia de “primeira geração” e as terapias celulares e, em vez disso, está visando a nova onda de tratamentos contra o câncer. Além do Vitrakvi, Fields listou uma série de tratamentos de ponta que a Bayer tem em desenvolvimento, incluindo imunoterapias que terão como alvo novos pontos de verificação, bem como terapias com compostos de tório direcionados (TTC). Como todas as grandes empresas farmacêuticas, a Bayer também engoliu várias empresas de biotecnologia menores nos últimos anos para expandir seu fluxo de desenvolvimento e colocar as mãos em tecnologias emergentes.

No ano passado, a Bayer também investiu mais de US $ 200 milhões na Century Therapeutics, uma startup sediada na Filadélfia que busca deixar sua marca na oncologia com uma plataforma de terapia celular baseada em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). A Bayer também está fazendo parceria com a Khloris Biosciences para desenvolver vacinas anticâncer usando iPSCs. Esses acordos, junto com outros feitos em 2019, ajudaram a Bayer a estabelecer firmemente sua posição na vanguarda do reino em rápida mudança das terapias celulares – indiscutivelmente a área mais agitada da oncologia.

Terapias celulares
Quando um grupo de pesquisadores relatou recentemente da Cardiff University que havia encontrado um novo tipo de receptor de células T que poderia ajudar a erradicar muitos tipos de câncer, o frenesi da mídia foi rápido. Alguém fez isso? Seria esta finalmente a cura “tamanho único” para o câncer?

Embora a ideia de um tratamento universal para o câncer pareça rebuscada, muitos acreditam que, se isso acontecer, será uma espécie de terapia celular.

A descoberta de Cardiff foi fortuita. Originalmente, os pesquisadores analisavam o sangue e procuravam células imunológicas que combatiam bactérias. Mas o que eles descobriram foi uma molécula receptora nunca antes vista chamada MR1. Em testes de laboratório, os cientistas mostraram que as células imunológicas equipadas com MR1 foram capazes de matar uma ampla gama de cânceres de tumor sólido – incluindo pulmão, pele, sangue, ovário, rim, próstata e muito mais – enquanto contornava as células saudáveis.

A descoberta foi notável porque demonstrou o potencial curativo das terapias com células T (encorajadoramente, MR1 não varia em humanos). Mas se desenvolvido – testes em humanos aproveitando o receptor MR1 estão programados para o final deste ano – esse tipo de tratamento “pronto para uso” também poderia resolver um dos principais problemas logísticos que tem perseguido a indústria de terapias com células T.

Até agora, o FDA aprovou duas terapias com células CAR T para o câncer – Yescarta, desenvolvida pela Kite Pharma (agora propriedade da Gilead Sciences) para tratar um tipo de linfoma, e Kymriah da Novartis, que tem como alvo a leucemia linfoblástica aguda avançada. Ambos os tratamentos mostraram taxas de resposta impressionantes em um grande número de pacientes. Mas eles só foram desenvolvidos para tratar câncer de base sanguínea, limitando sua aplicação a uma população menor de pacientes. Eles também estão atolados em desafios de fabricação logística.

Para administrar a terapia, as células T devem ser extraídas do paciente, projetadas com receptores CAR artificiais adicionados à sua superfície e, em seguida, infundidos de volta no paciente. É um processo complicado com muito espaço para erros.

Em dezembro, a Novartis relatou que não é capaz de enviar Kymriah para pacientes 10 por cento do tempo devido a problemas fora das especificações ou falhas de fabricação. Freqüentemente, a empresa precisa fazer uma petição ao FDA para permitir que o paciente use a terapia de qualquer maneira, devido ao risco iminente de vida do paciente.

De acordo com Jason Bock, vice-presidente de Therapeutics Discovery e chefe de Desenvolvimento de Produtos Biológicos da Universidade do Texas MD Anderson, os problemas de fabricação em curso associados a Kymriah mostram “a complexidade do problema” com as terapias de células T CAR.

“A fabricação dessas terapias é mais complicada do que qualquer coisa que a indústria farmacêutica já tentou”, diz Bock.

Embora a dificuldade em produzir terapias celulares ainda seja grande, o potencial também é tão grande que o MD Anderson lançou recentemente seu próprio grupo interno de Desenvolvimento Biológico, que atua como uma empresa de biotecnologia dentro da divisão Therapuetic Discovery do MD Anderson. O objetivo é acelerar de forma robusta as terapias celulares do laboratório de pesquisa à fabricação em escala industrial.

“MD Anderson tem feito terapia celular em um ambiente acadêmico por mais de 18 anos, então temos uma equipe muito experiente. Vamos combinar isso com nosso know-how industrial … para resolver esses desafios de fabricação ”, diz Bock.

No início deste ano, o MD Anderson investiu em uma instalação de 60.000 pés quadrados para ajudar a Therapeutics Discovery a ter controle direto da fabricação da terapia celular para desenvolver melhor os produtos. Bock diz que eles também estão trabalhando com vários fornecedores farmacêuticos para inovar em conjunto com as tecnologias necessárias.

“Os fornecedores estão realmente comprometidos com as terapias celulares”, diz ele. “Eles estão colocando muito esforço em novos produtos e equipamentos.”

Quando se trata de desenvolver a próxima geração de terapias celulares, o nome do jogo são os tratamentos “prontos para uso”, que, ao contrário das terapias com células T CAR existentes, não exigiriam as células colhidas do próprio paciente. A descoberta do MR-1 pode levar a um tipo de terapia celular pronta para uso e, recentemente, o MD Anderson foi o local do estudo clínico que poderia finalmente entregar outro.

Em fevereiro, o MD Anderson divulgou os resultados de um ensaio clínico de fase 1 / 2a usando uma terapia com células matadoras naturais (NK) derivadas do sangue do cordão umbilical visando o antígeno CD19 para tratar pacientes com um tipo de linfoma. O ensaio envolveu 11 pacientes, sete dos quais apresentaram uma “resposta completa”. É importante ressaltar que a terapia com células NK demonstrou ter um perfil de segurança muito melhor do que as terapias com células T do CAR padrão, que desencadeiam um efeito colateral doloroso chamado síndrome de liberação de citocinas – causada por um sistema imunológico hiperativo – em 70-90 por cento dos pacientes.

“Não tivemos nenhum caso de neurotoxicidade ou síndrome de liberação de citocinas”, diz Katy Rezvani, professora de Transplante de Células-Tronco e Terapia Celular do MD Anderson, e pesquisadora-chefe do estudo. “Para nós, isso foi incrível.”

O MD Anderson já licenciou sua plataforma de células CAR NK para a Takeda Pharmaceuticals, que agora tem os direitos de desenvolver e comercializar até quatro terapias CAR NK.

Algumas das terapias celulares inovadoras em desenvolvimento, como CAR NK e iPSCs, também estão sendo exploradas junto com CRISPR, uma ferramenta de edição de genes de alta precisão que Rezvani diz que pode ser outra virada de jogo em oncologia.

“Vivemos em tempos emocionantes”, diz ela. “O progresso que está sendo feito nos campos de terapias celulares, engenharia genética e edição de genes provavelmente resultará na geração de células extremamente potentes para o tratamento do câncer.”

Bock ecoa o entusiasmo de Rezvani pelas terapias celulares, dizendo que é a área da oncologia com maior potencial para criar curas mais duradouras para o câncer.

“Há muito investimento e impulso para que isso não aconteça”, diz ele. “Este será o próximo grande passo à frente.”

Terapias imunogênicas
Outra marca registrada do clima atual de pesquisa do câncer é o crescente interesse em casar diferentes tratamentos. Muito parecido com a quimio e a radiação, a geração atual de medicamentos contra o câncer pode fornecer curas milagrosas para alguns, mas deixa muitos pacientes sem nenhum benefício. Mesmo que alguns pacientes apresentem resposta a um tratamento, como um inibidor de checkpoint, em curto prazo, as taxas de remissão entre os medicamentos atuais contra o câncer permanecem altas. Assim, muitos dos tratamentos de câncer emergentes – incluindo a terapia CAR NK do MD Anderson – estão sendo testados em combinação com quimioterapia ou outras terapias.

Essa ideia de que os tratamentos de câncer são “melhores juntos” impulsionou a pesquisa clínica do Oncoprex, um novo tratamento de terapia imunogênica sendo desenvolvido pela Genprex, com sede em Austin. O Oncoprex não apenas combina várias abordagens inovadoras para o tratamento do câncer – terapias imunológicas e genéticas mais um sistema de entrega baseado em nano – também está programado para ser testado com o Tagrisso da AstraZeneca, um blockbuster de terapia direcionado para tumores com mutações de EGFR, e o Keytruda da Merck.

De acordo com o CEO da Genprex, Rodney Varner, terapias como o Oncoprex têm o potencial de melhorar o resultado das terapias existentes.

“Quando os pacientes usam drogas como o Tagrisso, muitos obtêm um benefício real”, diz Varner. “Mas eles inevitavelmente recaem. Para Tagrisso, o tempo médio é de 14 meses. ”

Oncoprex da Genprex, que está sendo testado atualmente como um tratamento para câncer de pulmão de células não pequenas, contém um gene supressor de tumor chamado TUSC2 que é encapsulado em uma nanovesícula carregada positivamente feita de moléculas de lipídios. Depois de ser injetado, ele atinge e penetra nas células cancerosas, interrompe as vias de replicação do câncer, restabelece as vias que induzem a morte celular programada e cria uma resposta imune ao câncer.

Varner diz que o Oncoprex é o primeiro medicamento contra o câncer a chegar aos ensaios clínicos usando esse tipo de sistema de entrega nanopartical, que ajuda o tratamento a encontrar tumores em partes difíceis de alcançar do corpo. Ele também vem com um perfil de segurança melhor para os pacientes e menos encargos de fabricação do que os vetores virais, o veículo típico para terapias genéticas.

“A fabricação dessa terapia é complicada – mas não tão complicada quanto a fabricação do vetor viral”, diz ele. “Não requer tanto espaço limpo … e há um acúmulo de fabricação de vírus nos EUA”

Até agora, o Oncoprex foi testado em um ensaio clínico de fase 1/2 no MD Anderson com um inibidor de EGFR. Ele também ganhou a designação Fast Track do FDA para ser testado com Tagrisso, e recentemente garantiu financiamento para iniciar um teste de combinação do tratamento com Keytruda. 

Embora o desenvolvimento da droga ainda esteja em estágio clínico, Varner diz que a empresa pode ter um blockbuster nas mãos.

“Praticamente todos os pacientes que recebem imunoterapia para câncer de pulmão pegam Keytruda ou algo parecido”, diz ele. “Se combinarmos com os dois medicamentos para o câncer de pulmão mais vendidos, o Tagrisso e o Keytruda, e mostrarmos que os pacientes podem se beneficiar, isso seria um medicamento de grande venda.”

Saindo na frente na corrida onco

Embora o mercado de medicamentos contra o câncer esteja explodindo, o sucesso não será garantido para todas as empresas. Aqui estão o que os especialistas sugerem que são as chaves para o sucesso em oncologia:

Desenvolva em conjunto as ferramentas necessárias
Uma das maiores lições que Fields diz que a Bayer aprendeu ao trazer o Vitrakvi ao mercado foi que, quando você é um pioneiro em uma nova área de indicação, pode ter que ajudar a construir a infraestrutura em torno do desenvolvimento do medicamento.

“O desafio de desenvolver um tratamento para um tipo de tumor muito raro é que você tem que ter uma estratégia para encontrar os pacientes”, diz Fields.

Por fim, a Bayer firmou parcerias para desenvolver e se tornar especialista em ferramentas de diagnóstico de câncer. No ano passado, a Bayer anunciou um acordo com a empresa de informações moleculares da Roche, a Foundation Medicine, para comercializar um teste de sequenciamento de última geração (NGS) que examina os tumores dos pacientes em busca de informações do genoma. A parceria ajudará a expandir a disponibilidade do sequenciamento do genoma para mais pacientes, o que Fields diz não era feito rotineiramente no passado.

Retrabalho os ensaios clínicos
O recrutamento de pacientes para ensaios clínicos é um problema crescente para o desenvolvimento de medicamentos oncológicos. Se uma empresa tem como alvo um tumor de alta incidência, a população de pacientes é maior, mas a competição por pacientes pode ser feroz. Para indicações mais raras, uma população menor de pacientes torna mais difícil encontrar e recrutar pacientes. Uma estratégia emergente tem sido a criação de “ensaios em cesta”, que inscrevem pacientes com vários tipos de câncer em um estudo (a Bayer escolheu essa abordagem para testar o Vitrakvi). Mas, como observa a McKinsey, é importante estar preparado para “amplo planejamento e colaboração” ao usar os testes de cesta.

Pense digital
Ser inovador em oncologia não deve estar relacionado apenas ao desenvolvimento de medicamentos. De acordo com a McKinsey, “Diferentes fontes de informações sobre saúde serão conectadas. As empresas inovadoras farão progresso na mineração de informações para obter insights mais diferenciados para otimizar o resultado ”. Como essa estratégia pode funcionar?

Em seu relatório de 2018, “Novas dinâmicas no mercado de oncologia farmacêutica”, a PwC aponta para o programa Oncology Together da Pfizer como um estudo de caso sobre como a indústria farmacêutica pode alavancar tecnologias e dados emergentes. O programa conecta pacientes com câncer a “campeões de cuidados”, que podem ajudar a superar vários desafios diários, como transporte ou questões de custo. Com seu aplicativo LivingWith, o programa da Pfizer também ajuda os pacientes a fazer anotações em consultas médicas, rastrear dados de dispositivos vestíveis e ver histórias inspiradoras de outros pacientes com câncer. Embora o aplicativo possa ser usado por pacientes em   qualquer tratamento, a Pfizer ainda é capaz de aproveitar os dados para desenvolver uma melhor compreensão da experiência do paciente e dos resultados.

“As empresas podem fortalecer seu relacionamento com os pacientes oncológicos cercando-os de suporte digital. Rastrear mais dados de saúde … pode ajudar as empresas farmacêuticas a entender onde estão as novas oportunidades ”, afirma a PwC.

Fique com o que você é bom
Parte do que Fields diz que moldou a estratégia de oncologia da Bayer é manter um portfólio direcionado.

“Existem tantas abordagens interessantes agora disponíveis para estudar em oncologia”, diz ele. “Se você tentar fazer tudo, essa pode não ser a melhor abordagem.”

Em vez de lançar uma rede ampla, a Bayer se concentrou em três áreas, o que limita a exposição da empresa a potenciais fracassos, e ajudou a aprimorar o know-how da Bayer.

“Não podemos nos tornar especialistas em tudo, mas estamos desenvolvendo expertise no que fazemos”, diz Fields.

A indústria farmacêutica pode curar o câncer?

Será que todo esse investimento em oncologia algum dia valerá a pena em uma cura universal? Na realidade, a palavra “cura” não é usada com frequência no vocabulário de oncologia farmacêutica – em vez disso, o foco está em melhorar a “resposta do paciente” ou “resultados”. Claro, isso não impede o mundo de querer saber quando alguém vai engarrafar uma cura para o câncer.

“Não vamos necessariamente encontrar uma cura para todos”, diz Bock. “Mas estamos vendo que algumas indicações agora têm uma taxa de sobrevivência dramaticamente aumentada. À medida que continuamos a entender como desenvolver e fabricar melhor essas drogas vivas, as terapias celulares nos oferecem a ambição há muito esperada de falar sobre curas ”. 

Vale a reflexão .

Vanessa Bonafini

 

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